Систерон был заселен на протяжении 4000 лет. Римляне использовали маршрут через Систерон, о чем свидетельствует латинская надпись на скалах у дороги к Автону. Он избежал варварских вторжений после падения Рима, но был опустошен сарацинами. Впервые он был укреплен графами Форкалькье в 11 веке, а позднее стал северной границей владений графов Прованса. В 1483 году во время правления Людовика XI Систерон вновь присоединился к королевству Франции. Примерно в это же время было семь язв, которые убили две трети населения. Между 1562 и 1594 годами город и его цитадель сражались протестантами и католиками, включая две осады. За это время были построены стены города. Чума вернулась в 1630 году, а тиф - в 1744 году, в результате чего погибли многие жители города.

Во время Французской революции город оставался Роялистом. Следовательно, когда Наполеон прибыл на свой марш на север после побега с Эльбы в 1815 году, город проигнорировал его и пропустил.

15 августа 1944 года французские бомбардировщики B-26 Marauder и американские летающие крепости B-17 42-го крыла бомбардировщиков попытались уничтожить железнодорожный мост и дорожный мост, который охватывает Дюранс. Погода была неблагоприятной и мосты не были разрушены. Бомбардировщик во время маневра, чтобы избежать столкновения, случайно сбросил на город несколько бомб, включая полную церковь, в результате чего погибло около 100 человек и был серьезно поврежден цитадель. 17 августа французский самолет вернулся и разрушил мосты.